Avaliação do metabolismo in vitro do CNFD (6b, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] nafto [2,1-d] furano-5,6 (9aH) - diona)
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Data
Autores
Orientador(es)
Coorientador(es)
Magalhães, Igor Rafael dos Santos
Membros da banca
Oliveira, Anderson Rodrigo Moraes de
Nunomura, Rita de Cássia Saraiva
Lucas, Ana Cyra dos Santos
Costa, Emmanoel Vilaça
Nunomura, Rita de Cássia Saraiva
Lucas, Ana Cyra dos Santos
Costa, Emmanoel Vilaça
Pós-Graduação
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Editor
Universidade Federal do Amazonas
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Resumo
Em virtude do impacto do câncer nos sistemas de saúde e dos efeitos adversos causados pelos medicamentos antineoplásicos, diversas estratégias têm sido investigadas na busca de novos protótipos de fármacos, em especial os de origem de plantas, a qual têm gerado substâncias com grande potencial terapêutico. Nesse contexto, destaca-se a lausona (2-hidroxi-1,4-naftoquinona) e seus derivados, que são naftoquinonas com atividade antitumoral, antifúngica, antimalárica, antiviral e antibacteriana. O CNFD (6b, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] nafto [2,1-d] furano-5,6 (9aH) –diona) é um desses derivados, que apresentou potente atividade antineoplásica em células tumorais in vitro e in vivo, sendo um promissor candidato a novo fármaco. Desta forma, considerando que o mesmo é um composto farmacologicamente ativo, esforços devem ser direcionados para investigação da etapa de metabolismo ainda nas etapas iniciais de desenvolvimento dessa nova entidade química. Para esta pesquisa, primeiramente, um método bioanalítico com emprego de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada ao detector por absorção ultravioleta (HPLC-UV) foi desenvolvido para quantificação do composto no plasma e em microssomas hepáticos humanos. Além disso, foram apresentados os dados de cinética enzimática, os parâmetros farmacocinéticos previstos in vivo e o estudo de fenotipagem. Os principais sítios de metabolismo e metabólitos foram sugeridos in silico. O método de HPLC desenvolvido com a matriz microssomal foi linear, reprodutível, seletivo, preciso e estável. Os parâmetros cinéticos enzimáticos revelaram um perfil sigmoidal. A depuração metabólica hepática foi de 10,39 mL min-1 kg-1 de proteína e a taxa de extração hepática foi de 51%. A depuração in vivo associada a uma razão de extração hepática indica que o metabolismo hepático é a principal via de eliminação. Apesar de todas as enzimas do citocromo P450 avaliadas metabolizarem CNFD, as isoformas CYP2C9 e CYP3A4 apresentaram maior capacidade metabólica. O metabolismo do CNFD foi descrito pela primeira vez e servirá como ponto de partida para continuidade de estudos de inibição enzimática e de farmacocinética in vivo.
Abstract
Due to the impact of cancer on health systems and the adverse effects caused by antineoplastic drugs, several strategies have been investigated in the search for new drug prototypes, especially those originating from plants, which have generated substances with great therapeutic potential. In this context, lausone (2-hydroxy-1,4-naphthoquinone) and its derivatives, which are naphthoquinones with antitumor, antifungal, antimalarial, antiviral and antibacterial activity, stand out. CNFD (6b, 7-dihydro-5H-cyclopenta[b]naphtho[2,1-d]furan-5,6(9aH)-dione) is one of these derivatives, which showed potent antineoplastic activity in tumor cells in vitro and in vivo, being a promising candidate for a new drug. Thus, considering that it is a pharmacologically active compound, efforts should be directed towards investigating the metabolism stage in the early stages of development of this new chemical entity. For this research, firstly, a bioanalytical method using high performance liquid chromatography coupled to an ultraviolet absorption detector (HPLC-UV) was developed to quantify the compound in plasma and in human liver microsomes. In addition, data on enzyme kinetics, predicted in vivo pharmacokinetic parameters and the phenotyping study were presented. The main sites of metabolism and metabolites were suggested in silico. The HPLC method developed with the microsomal matrix was linear, reproducible, selective, accurate and stable. The enzyme kinetic parameters revealed a sigmoidal profile. The hepatic metabolic clearance was 10.39 mL min-1 kg-1 of protein and the hepatic extraction rate was 51%. In vivo clearance associated with a hepatic extraction ratio indicates that hepatic metabolism is the major route of elimination. Although all the cytochrome P450 enzymes evaluated metabolized CNFD, CYP2C9 and CYP3A4 isoforms showed greater metabolic capacity. The metabolism of CNFD was described for the first time and will serve as a starting point for further studies of enzyme inhibition and in vivo pharmacokinetics.
Descrição
Palavras-chave
Termo controlado
Naftoquinona - Pesquisa; Farmacocinética; Agentes antineoplásicos
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS)
Citação
COSTA, Edna Márcia Almeida. Avaliação do metabolismo in vitro do CNFD (6b, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] nafto [2,1-d] furano-5,6 (9aH) - diona). 2022. 82 f. Tese (Doutorado em Inovação Farmacêutica) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM), 2022.
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