Otimização e proposta de um nanocarreador da naftoquinona 6B,7-dihidro-5Hciclopenta[B]nafto[2,1-D]furano-5,6 (9AH)-diona e avaliação de seu potencial farmacológico in silico e in vitro
Carregando...
Data
Autores
Orientador(es)
Coorientador(es)
Simplicio, Fernanda Guilhon
Membros da banca
Lima, Emersom Silva
Souza, Tatiane Pereira de
Oliveira, Kelson Mota Teixeira de
Rodríguez Amado, Jesus Rafael
Souza, Tatiane Pereira de
Oliveira, Kelson Mota Teixeira de
Rodríguez Amado, Jesus Rafael
Pós-Graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal do Amazonas
Tipo
Direito de acesso
DOI
Resumo
Desenvolver um fármaco é um processo longo, complexo e de alto custo, onde é necessário avaliar as características farmacocinéticas, toxicológicas e moleculares dos candidatos a fármacos para que consiga êxito durante o processo. A 6b,7-dihidro-5Hciclopenta[b]nafto[2,1-d]furano-5,6(9aH)-diona (CNFD) é uma naftoquinona semissintética que apresenta atividade citotóxica contra células de câncer de mama (MCF-7) e melanoma (SK-Mel-19, SK-Mel-28, SK-MEL-103 e B16F10), e antitumoral em modelo murino de melanoma, sendo considerada uma molécula promissora para utilização como fármaco. Contudo, o seu baixo rendimento na reação de obtenção impõe barreiras quanto a sua aplicação em larga escala, bem como suas características físicoquímicas podem afetar suas características farmacocinéticas e tecnológicas. Assim, o presente projeto propôs otimizar o processo de obtenção da CNFD e melhorar suas características farmacocinéticas e tecnológicas por meio do desenvolvimento de um sistema nanocarreador. Para tanto, foram realizadas análises de in silico para a predição dos parâmetros farmacocinéticos e farmacológicos, bem como procedeu-se a otimização do processo de obtenção da CNFD, desenvolvimento e caracterização de nanopartículas poliméricas contendo a CNFD, a avaliação in vitro da citotoxicidade e influência no metabolismo da glicose e de lipídeos. A partir dos resultados obtidos, obteve-se a otimização da síntese da CNFD, o qual foi possível chegar a um rendimento de 48,16 ±1,58% após 1 hora de reação, sendo superior ao encontrado na literatura que é de 15% após 3 horas de reação, além disso, a CNFD apresenta uma alta taxa de absorção intestinal (97%) e forte ligação às proteínas plasmáticas (93%) sem inibir a glicoproteína-P, apresentando especificidade e complementaridade na inibição de CYP1A2, 2C19 e 2C9 no metabolismo de fase 1. As nanoesferas mostram-se modelos mais estáveis para o encapsulamento da CNFD que em comparação as nanocápsulas, apresentando perfis tecnológicos aceitáveis que não se alteraram de forma significativa durante os 5 meses analisados, além de apresentarem citotoxicidade frente as células neoplásicas por um mecanismo que não envolve a influência da CNFD frente ao metabolismo de glicose e lactato desidrogenase em microambiente tumoral.
Abstract
Developing a drug is a long, complex and costly process, where it is necessary to evaluate the pharmacokinetic, toxicological and molecular characteristics of drug candidates to succeed during the process. 6b,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]naphtho[2,1-d]furan5,6(9aH)-dione (CNFD) is a semi-synthetic naphthoquinone that exhibits cytotoxic activity against breast cancer cells (MCF )-7) and melanoma (SK-Mel-19, SK-Mel-28, SK-MEL-103 and B16F10), and antitumor in a murine model of melanoma, being considered a promising molecule for use as a drug. However, its low yield of restriction control reaction regarding its large-scale application, as well as its physicochemical characteristics may affect its pharmacokinetic and technological characteristics. Thus, this project photographed the process of obtaining CNFD and its pharmacokinetic and technological characteristics through the development of a nanocarrier system. Therefore, they were analyzed in silico for the prediction of pharmacokinetic and pharmacological parameters, as well as the optimization of the process of obtaining CNFD, development and characterization of polymeric nanoparticles containing CNFD and the in vitro evaluation of cytotoxicity, and influence on the glucose and lipid metabolism. From the results obtained, the optimization of the synthesis of CNFD was obtained, which it was possible to reach a yield of 48.16 ± 1.58% after 1 hour of reaction, being higher than that found in the literature, which is 15% after 3 hours of reaction, in addition, CNFD has a high rate of intestinal absorption (97%) and strong binding to plasma proteins (93%) without inhibiting P-glycoprotein, showing specificity and complementarity in the sequence of CYP1A2, 2C19 and 2C9 in phase 1 metabolism. Nanospheres are more stable models for CNFD encapsulation than nanocapsules, presenting acceptable technological standards that did not change significantly during the 5 months analyzed, in addition to presenting cytotoxicity against receptors neoplastic cells by a mechanism that does not involve the influence of CNFD on glucose and lactate dehydrogenase metabolism in the tumor microenvironment.
Descrição
Palavras-chave
Termo controlado
Naftoquinonas; Simulação de acoplamento molecular; Nanotecnologia
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS)
Citação
MACHADO, Tallita Marques. Otimização e proposta de um nanocarreador da naftoquinona 6B,7-dihidro-5Hciclopenta[B]nafto[2,1-D]furano-5,6 (9AH)-diona e avaliação de seu potencial farmacológico in silico e in vitro. 2023. 134 f. Tese (Doutorado em Inovação Farmacêutica) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM), 2023.
Avaliação
Revisão
Suplementado Por
Referenciado Por
Licença Creative Commons
Exceto quando indicado de outra forma, a licença deste item é descrita como Acesso Aberto